SEMINARIO INTERDISCIPLINARIO -EENA 2015

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

ESPECIALIDAD DE ESTOMATOLOGIA DEL NIÑO Y DEL ADOLESCENTE

SEMINÁRIO MONOGRÁFICO

DR. JOSÉ LUIS URIBE PIÑA

C. D. GABRIEL URIBE GODÍNEZ

Deficiencia Mental.

Introducción

La deficiencia mental (DM) es sin duda uno de los problemas más serios de la patología pediátrica actual y cada paciente afectado representa un difícil reto tanto para el pediatra como para la sociedad en general. Durante la última década, gracias a los avances de la genética molecular, se han identificado las bases genéticas de numerosas enfermedades, incluyendo las que se asocian a DM. También se han elaborado test genéticos sofisticados que permiten un diagnóstico etiológico inequívoco, incluyendo el prenatal. Sin embargo, al contrario que en otras patologías, esto aún no ha sido suficiente para vislumbrar un posible tratamiento de la DM, del cual hoy día parece aún lejos de nuestras expectativas. Dado que la mayoría de enfermedades genéticas (hereditarias) asociadas a DM se manifiestan durante la infancia, es el pediatra quien inicialmente se enfrenta con el problema. En este Editorial pretendemos explicar, con términos comprensibles para el pediatra general, los principales mecanismos genéticos responsables de DM. Pensamos que su conocimiento es fundamental para elaborar una estrategia diagnóstica apropiada (estudios complementarios, test genéticos) para aclarar el cuadro etiológico responsable de la DM. No olvidemos que sólo un diagnóstico preciso permite realizar un asesoramiento genético y reproductivo adecuado. Los pacientes con DM forman un grupo heterogéneo tanto desde el punto de vista clínico como etiológico. Dicha heterogeneidad es más patente cuando consideramos los aspectos genéticos de la DM, cuyo conocimiento ha puesto de manifiesto la gran complejidad del problema. En los apartados siguientes trataremos de los principales mecanismos genéticos conocidos que intervienen en la aparición de cuadros asociados a DM.

Deficiencia mental: Definición, grados y prevalencia En términos generales y siguiendo a la OMS, el diagnóstico de DM se basa en la existencia de un cociente intelectual (CI) inferior a 70, obtenido tras la realización de los tests psicométricos apropiados según la edad del paciente. Es cierto que ésta es una definición «simplificada» de la DM, pero la emplea- remos aquí por motivos de simplicidad. Clásicamente se reconocen cuatro grados de DM: leve (CI50-70), moderada (CI 35-50), grave (CI 20-35) y profunda (CI < 20). Para hablar de la genética de la DM, otros autores prefieren una clasificación más práctica con sólo dos grupos: DM leve (CI 50-70), donde el riesgo de recurrencia para familiares es relativamente alto, y DM moderada/grave (CI < 50), con un riesgo de recurrencia en general bajo, salvo los casos de síndromes genéticos específicos. Actualmente se calcula que la DM, en cualquiera de sus grados, afecta aproximadamente a un 3% de la población general. La prevalencia de la DM leve, donde el factor familiar es importante, es de aproximadamente el 2,5%, mientras que en la DM moderada/grave es del 0,5%.

Causas genéticas de deficiencia mental.

Se ha estimado que aproximadamente el 30% de los casos de DM se deben a causas genéticas. Recientes investigaciones del Proyecto Genoma Humano predicen que las proteínas de la especie humana son codificadas por unos 70.000 genes distribuidos a lo largo de todo el genoma. Y que las células del sistema nervioso central (SNC) ex- presan mayor diversidad de genes que ningún otro tejido. Aunque no se conoce si una expresión alterada o reducida de estos genes da lugar a DM, estimaciones conservadoras apuntan a que la DM está presente en unos 10.000 cuadros genéticos, muchos de los cuales son clínicamente indistinguibles. De los síndromes genéticos bien conocidos, el síndrome de Down y el síndrome X frágil suponen alrededor de un tercio de los casos. El mecanismo (o mecanismos) por el que los cuadros de ori- gen genético causan DM no está aclarado. Se especula que, por ejemplo, la pérdida de material cromosómico (deleción) puede impedir el aporte de un material genético necesario (proteínas) para el desarrollo estructural normal del SNC. De forma similar, éste puede verse perturbado por un exceso de producción génica, como sería el caso de las trisomías. En general, se ha comprobado que a mayor deficiencia o exceso de material genético mayor gravedad del problema. Sin embargo, hay cuadros (deleciones del cromosoma 4) en los que una pequeña deleción puede dar lugar a una DM más grave que una deleción mayor. La proporción de células que portan la anomalía cromosómica (mosaicismo) también se correlaciona con el grado de DM, aunque la asociación no es absoluta.

Anomalías cromosómicas como causa de deficiencia mental

En general, cualquier pérdida o ganancia de material cromosómico supone la aparición de DM en el individuo afectado. Hay que recordar que, por término medio, cada una de las bandas cromosómicas de un cariotipo rutinario (550) puede contener entre 50 y 200 genes. Con dicha resolución se pueden detectar alteraciones en alrededor de un 40% de pacientes con DM moderada/grave, mientras que en la DM leve, las anomalías cromosómicas afectarían sólo a un 10-20% de los casos. En general, las alteraciones cromosómicas pueden dividirse en numéricas (aneuploidías) y estructurales. Las primeras consisten en un cambio en el número correcto (euploide) de cromosomas y pueden deberse a un defecto (monosomías) o a un exceso (trisomías) de material. Las cromosomopatías estructurales incluyen los reagrupamientos por traslocaciones, deleciones o duplicaciones parciales, inversiones, etc.

El síndrome de Down (SD), la causa genética más frecuente de DM, ha sido un modelo muy utilizado para estudiar la relación genotipo-fenotipo en los pacientes afectados. Empleando la técnica denominada «mapeo fenotípico», los investigadores han determinado los segmentos (triplicados) del cromosoma 21 que dan lugar a las distintas manifestaciones clínicas del síndrome. En relación a la DM, se han definido 2 regiones, donde podrían existir genes implicados en su aparición. Recientemente se ha identificado un gen en la región 21q22, de- nominado DSCR1, que se expresa intensamente en el cerebro humano y que puede estar relacionado en la patogénesis de la DM del SD.

El estudio citogenético convencional, aunque sigue siendo de obligada realización en todo paciente con DM, se muestra hoy día insuficiente para descartar ciertas anomalías cromosómicas asociadas a DM. En dichos casos se necesitan técnicas especiales de cultivo, caso de la fragilidad del cromosoma X, o métodos de citogenética molecular, como la hibridación «in si- tu» con fluorescencia (HISF, más conocida por su abreviación anglosajona «FISH») en casos de microdeleciones indetectables al análisis microscópico convencional.

Utilizando estas nuevas técnicas en un estudio de 99 individuos con DM idiopática se detectaron anomalías submicroscópicas en tres casos. El defecto se situaba en las regiones teloméricas (distales) de los cromosomas 22q (dos casos) y 13q (un caso). Los autores concluyen que alrededor de un 6% de los casos de DM no explicada podría asociarse a pequeños defectos cromosómicos en las regiones más distales de los cromosomas.

Síndromes con microdeleción (genes contiguos) asociados a deficiencia mental

Hasta finales de los 70, el estudio genético de pacientes con DM prácticamente finalizaba cuando el cariotipo convencional con bandas era informado como normal. En ausencia de otras posibles causas de DM, el paciente era catalogado de DM idiopática. Actualmente, gracias al desarrollo de marcadores (son- das) específicos distribuidos por todo el genoma, es posible detectar anomalías cromosómicas hasta ahora «invisibles» a la citogenética convencional. Ello ha dado lugar al nacimiento de una nueva subespecialidad: la citogenética molecular, cuya técnica principal es la HISF, en la que se utilizan fragmentos conocidos de ADN como marcadores de diminutos segmentos cromosómicos. Si el fragmento complementario no está presente en el cromosoma del paciente estudiado, existe lo que se denomina «microdeleción», debido a que por su pequeño tamaño no es detectable en el cariotipo convencional. Actualmente se han descrito microdeleciones en diferentes cromosomas que dan lugar a diferentes cuadros clínicos, algunos de ellos bien conocidos. Estos cuadros se han denominado síndromes de genes contiguos (SGC), debido a que se pierden, o en algunos casos duplican, varios genes «vecinos» en un determinado locus cromosómico. Posiblemente uno o más de los genes implicados son los responsables de la DM en cada cuadro.

Los estudios moleculares de dos de estos cuadros, el síndrome de Prader-Willi (SPW) y el síndrome de Angelman (SA), han aportado nuevos conocimientos sobre la genética de la DM. Ambos síndromes, que son fenotípicamente muy distintos pe- ro dan lugar a DM, se producen en la mayoría de los casos por una deleción en la región 15q11-13, que en el SPW se detecta en el cromosoma 15 paterno y en el SA en el materno. Otro porcentaje de pacientes muestra lo que se denomina disomía uniparental; es decir, 2 copias del cromosoma materno (SPW) o paterno (SA). La influencia del origen parental sobre los efec tos de un gen se ha denominado impronta genómica («imprin- ting»), mecanismo que ha sido identificado en otros síndromes genéticos con DM (síndrome de Miller-Dieker, síndrome de Beckwith-Wiedemann). Estos hallazgos hacen suponer que para el desarrollo normal del cerebro se requiere la presencia de un balance adecuado de genes maternos y paternos en determinados loci cromosómicos sensibles a este proceso.

Deficiencia mental ligada al cromosoma X El concepto de DM ligada al X (DMLX) procede de 1938, cuando Penrose encontró un exceso de varones en instituciones para deficientes. Desde entonces se han descrito numerosos síndromes con DM de herencia ligada al X. La prevalencia de la DMLX en varones (excluyendo síndromes o enfermedades neurológicas) está alrededor del 1,8 por 1.000 varones y del 2,44 por 1.000 en mujeres. Se estima que un 40% de la DMLX se de- be al SXF, considerado la causa más común de DM hereditaria. Hasta 1991 considerado una cromosomopatía (fragilidad cromosómica en Xq27.3), hoy día se considera una «patología molecular» cuya anomalía demostró ser un nuevo mecanismo genético hasta entonces desconocido. Dicho mecanismo ha sido ya descrito en cerca de 20 enfermedades y se denomina «mutación dinámica o anticipación genética». La mutación en el SXF consiste en la expansión anómala de trinucleótidos repetitivos -CGG- que da lugar a un defecto en la síntesis de la proteína correspondiente al gen afectado FMR1. Pero en el cromosoma X hay muchos otros genes que se ex- presan en el cerebro y cuyas mutaciones pueden asociarse a DM, especialmente en el varón. En ocasiones el déficit intelectual se acompaña de un fenotipo característico y es posible reconocer un síndrome determinado. Algunos cuadros se deben a un defecto metabólico específico, caso de algunos errores innatos del metabolismo. En la tabla IV se recoge una lista seleccionada (se conocen cerca de 100) de síndromes y enfermedades que cursan con DMLX. Dentro de la DMLX existe un grupo de pacientes que presentan DM sin ningún otro hallazgo clínico destacable. Estos casos se agrupan bajo la denominación de «DM inespecífica liga- da al X», que se ha relacionado con cerca de 50 genes, denominados MRX, situados a lo largo del cromosoma X. Uno de estos cuadros se asocia a un lugar frágil, cercano al del SXF, en Xq28, y se denomina FRAXE, y cuyo gen ha sido reciente- mente identificado. Al igual que en el SXF, la mutación consiste en una expansión anómala de un trinucleótido repetitivo

Un grupo intersante de síndromes con DMLX son los aso- ciados a mutaciones de la proteína L1, una molécula que inter- viene en la adhesión celular y que parece intervenir en el pro- ceso de migración neuronal del cerebro en desarrollo y en el crecimiento axonal. Se conocen 3 cuadros: el síndrome HSAS (DM, hidrocefalia, estenosis del acueducto de Silvio, paraplejía espástica y contractura de pulgares), el síndrome MASA (DM, afasia, anomalías de la marcha, pulgares en aducción) y la paraplejía espástica ligada al X. El locus génico de estos cuadros, que corresponde al de la proteína L1, se localiza en Xq28, habiéndose descrito más de una docena de mutaciones. Estudios recientes apuntan hacia una relación del alcohol con alteraciones en la agregación neuronal inducida por la proteína L1.

Este hallazgo, junto con la existencia de algunos casos de síndrome alcohólico fetal con agenesia del cuerpo calloso, sugieren una posible disrupción del desarrollo cerebral en momentos críticos de la vida fetal. Otro cuadro que afecta exclusivamente a varones, la alfa-talasemia asociada a microcefalia, convulsiones, anomalías uro- genitales y DMLX (abreviado ATR-X), ha proporcionado in- formación valiosa sobre los mecanismos genéticos de DM. Se produce por mutaciones en el gen XH2, localizado en Xq13, que forma parte de una familia de genes que regulan mecanismos de transcripción que probablemente intervienen en el desarrollo del SNC(21). Lo interesante de este gen es que parece modificar la función de un gen situado en otro cromosoma, el de la alfaglobina en el cromosoma 16. Este efecto «trans» puede representar un nuevo mecanismo que da lugar a DM.

Enfermedades por mutaciones dinámicas asociadas a deficiencia mental Tras el descubrimiento del mecanismo mutacional del SXF (expansión anómala de trinucleótidos repetitivos) fueron apareciendo más enfermedades con el mismo tipo de mutación. Una de ellas es la distrofia miotónica, de herencia autosómica dominante, en la que, a diferencia del SXF, suele observarse una correlación directa entre el fenotipo y el genotipo. Esta se manifiesta por el mayor grado de expansión de trinucleótidos -CTG- en la forma congénita, asociada a DM y transmitida por la madre, que en la que aparece en edades posteriores. Otra enfermedad en este grupo es la enfermedad de Huntington, también de herencia autosómica dominante, que produce deterioro motor progresivo, movimientos involuntarios (corea) y demencia en el adulto. Se ha descrito una forma rara juvenil, de transmisión paterna, que suele asociarse a un mayor grado de expansión de trinucleótidos CAG que la forma del adulto. El papel de la proteína (huntingtina), producto del gen IT15, en la aparición del proceso neurodegenerativo no está aún aclarado, aunque estudios recientes sugieren la existencia de una alteración en el metabolismo energético neuronal en el cerebro de los pacientes afectados.

Enfermedades neurológicas, genes supresores de tumores y deficiencia mental Los denominados «genes supresores de tumores» forman parte de los mecanismos que regulan el ciclo de división celular y están en permanente actividad para evitar la aparición de crecimientos cancerosos. Hoy se sabe que en las enfermedades neurocutáneas denominadas facomatosis se producen por mutaciones en estos genes. Dichas mutaciones, al igual que la propia enfermedad, se transmiten de forma autosómica dominante en las células germinales, pero para que aparezca un tumor es necesaria una mutación, esta vez somática, que inactive el otro alelo (pérdida de heterocigosidad por doble mutación). Las enfermedades más representativas de es- te grupo son la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y la esclerosis tuberosa (ET). Aunque en ambas entidades pueden asociarse a DM, ésta es mucho más común en la ET, afectando al 60% de los pacientes. En la ET se han descubierto 2 genes, el TSC1, localizado en 9q34, y el TSC2, en 16p13, cuyas mutaciones producen el fenotipo característico de la enfermedad (hamartomas, angiofibromas faciales, manchas cutáneas hipopigmentadas, adenomas sebáceos, fibromas subungueales, epilepsia y DM). Actualmente no se conoce la relación de la proteína tuberina, producto del gen TSC2, con la aparición de DM, aunque se especula que algunas de sus funciones pueden ser similares a las de la proteína del gen de la NF1 (neurofibromina), que interviene en la regulación del crecimiento y diferenciación celular.

Bibliografía

- Bueno, M. Deficiencia Mental. Ed. Neurología y Neuropsiquiqtría Pediatríca. Tomo I Instituto de estudios. Gienenses. 1996. 519-548

Bibliografía FES Zaragoza. UNAM. Paciente discapacitado.

Libros dedicados a Paciente discapacitado.

Pastor. F. Enfoque Multidisciplinar sobre el discapacitado. 2da. Edición. 406 pag. Alcalá la Real. Formación Alacalá. 2007.

Gerhard, H. La estimulación temprana en el niño discapacitado. Buenos Aires. Médica Panamericana. 107 pag. 1986

Libros con tema de paciente discapacitado

Escobar Muñoz, Fernando,autor Odontología pediátrica / Fernando Escobar Muñoz 2012 RK502 E73 2012 FES Zaragoza C1( 10/ 1)

Biondi, Ana María,autor Odontopediatría :fundamentos y prácticas para la atención integral personalizada / Ana María Biondi, Silvina Gabriela Cortese c2011 RK55.C5 B46 FES Zaragoza C1( 10/ 4)

Boj, Juan R., editor Odontopediatría :la evolución del niño al adulto joven / editores Juan R. Boj [y otros cuatro] 2011 RK55.C5 O37 FES Zaragoza C1( 10/ 0)

Castillo Mercado, Ramón, editor Estomatología pediátrica / editores Ramón Castillo Mercado [y otros cuatro] ; Ailin Cabrera Matta [y otros once] c2011 RK55.C5 E77 FES Zaragoza C1( 10/ 3)

Odontopediatria.Español Odontopediatría / organizadores, Antonio Carlos Guedes-Pinto, Marcelo Bönecker, Célia Regina Martins Delgado Rodrigues ; traducción en español Luisa Angela Altamirano de Jiménez 2011 RK55.C5 O37518 FES Zaragoza C1( 2/ 2)

Pediatric dentistry: a clinical approach. 2nd. ed.Español Odontopediatria :abordaje clínico / editores Goran Koch, Sven Poulsen ; traducción de Francia Pérez Guillén 2011 RK55.C5 P3718 2011 FES Zaragoza C1( 30/ 2)

Boj, Juan R.,autor Atlas de odontopediatría / Juan R. Boj, Luis Pedro Ferreira 2010 RK55.C5 B65 FES Zaragoza C1( 5/ 0)

Bordoni, Noemí,autor Odontología pediátrica :la salud bucal del niño y el adolescente en el mundo actual / Noemí Bordoni, Alfonso Escobar Rojas, Ramón Castillo Mercado 2010 RK55.C5 B67 FES Zaragoza C1( 16/ 4)

Perona Miguel de Priego, Guido, editor Manejo odontológico materno infantil basado en evidencia científica / [editores] Guido Perona Miguel de Priego, Jorge Luis Castillo Cevallos 2010 RK55.C5 M335 FES Zaragoza C1( 30/ 2)

Fernández Sánchez, Jesús, colaborador Manual de prácticas de odontopediatría, ortodoncia y odontología preventiva / Jesús Fernández Sánchez ... [y otros.] 2006 RK55.C5 M35 2006 FES Zaragoza C1( 10/ 2)

Estadísticas INEGI respecto a paciente Discapacitado en la República Mexicana. 2013

El 6,6 % de la población total, reporta una discapacidad.

Adultos mayores de 60 años son los que reportan el mayor porcentaje, con un 51,4 %; seguido de los adultos menores de 60 años, con 33,7%, jóvenes con 7,6% y niños 7,3%.

Siendo la discapacidad con mayor incidencia, la dificultad para caminar con un 57,5% del total.

19 de cada 100 hogares viven con una persona discapacitada.